Противолучевые эффекты Т1082 – фосфата 1-изобутаноил-2-изопропилизотиомочевины, в сравнении с его аналогом Т1023 -2021 -Том 61, № 6 -Архив выпусков

Архив выпусков → 2021 → Том 61, № 6 → стр. 632-644

Статья

Противолучевые эффекты Т1082 – фосфата 1-изобутаноил-2-изопропилизотиомочевины, в сравнении с его аналогом Т1023

М. В. Филимонова, Л. И. Шевченко, В. М. Макарчук, А. С. Сабурова, О. В. Солдатова, А. А. Шитова, А. О. Косаченко, В. А. Рыбачук, В. О. Сабуров, А. С. Филимонов

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации, Обнинск, Россия

Аннотация

Целью исследования было сравнительное изучение токсических свойств и противолучевой активности нового ингибитора NOS Т1082 – 1-изобутаноил-2-изопропилизотиомочевины фосфата, в сравнении с его близким химическим аналогом, известным Т1023 – 1-изобутаноил-2-изопропилизотиомочевины гидробромидом. Изучение токсических свойств проведено по тесту острой токсичности для аутбредных мышей CD-1 при однократном внутрибрюшинном (в/б) и внутрижелудочном (в/ж) введении. Сравнительное изучение радиозащитной активности соединений Т1082 и Т1023 при в/б введении в дозах 1/18–1/2 ЛД₁₀ проведено на самцах мышей-гибридов F₁ (CBA × C57BL6j) по тесту селезеночных эндоколоний и 30-суточной выживаемости. Изучение эффектов Т1082 и Т1023 при в/ж введении в дозах 50–150 мг/кг проведено по тесту 30-суточной выживаемости. Результаты этого исследования показали, что замещение солеобразующей кислоты с HBr на H₃PO₄ значимо не изменяет токсических свойств, но значительно модифицирует противолучевую активность солей 1-изобутаноил-2-изопропилизотиомочевины. Фосфатная соль (Т1082) приобретает способность к эффективному радиозащитному действию при в/б введении в низких дозах (1/12–1/8 ЛД₁₀), в которых соль гидробромида (Т1023) низкоэффективна или уже не действует. Следствия таких особенностей Т1082 являются значительными. Наблюдается 2-кратное расширение диапазона эффективных доз – от 1/5–1/3 ЛД₁₀ (60–90 мг/кг) у Т1023 до 1/12–1/3 ЛД₁₀ (27–90 мг/кг) у Т1082. Такая возможность применения в 2–3 раза меньших доз без потери противолучевой эффективности дает соединению Т1082 существенные преимущества, в первую очередь, в безопасности. При в/ж введении Т1082 в дозах 50–150 мг/кг реализует радиозащитное действие, выраженность которого имеет дозово-зависимый характер, при этом эффекты Т1082 статистически значимо превышают действие равных доз Т1023. Причем при пероральном введении уровень безопасности действия Т1082 еще более возрастает – терапевтический индекс (ЛД₅₀/ED₅₀) достигает 30, а оптимальные радиозащитные дозы Т1082 (ED_84–98 – 141–224 мг/кг) более, чем на порядок ниже максимально переносимых доз (1/16–1/10 ЛД₁₀). Полученные данные доказывают наличие у фосфата 1-изобутаноил-2-изопропилизотиомочевины выраженных преимуществ над прототипом (Т1023), которые позволяют отнести соединение Т1082 к числу наиболее безопасных потенциальных противолучевых средств, и свидетельствуют о его высокой перспективности в качестве основы нового радиопротектора или средства профилактики осложнений лучевой терапии.

Ключевые слова

Радиозащитная эффективность, облучение, выживаемость, фармакологическая безопасность, острая токсичность, соединение Т1023, ингибиторы NOS